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Ultra:膠原蛋白行業深度研究報告:膠原“新”生,潛在藍海

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一、膠原蛋白:三螺旋決定生物活性,產業化制備技術復雜

從生物學看膠原蛋白

膠原為細胞外基質的主要組成成分,是人體中含量最多的蛋白質,廣泛分布于人體結締組織中,如皮膚、軟骨和骨、肌腱、韌帶、角膜、器官被膜、硬腦膜等,一個成年人體內約有3kg膠原蛋白,正常人約有90%的膠原存在于皮膚和骨頭中。不同類型和不同部位的膠原在組織支撐、細胞間信號傳遞等方面發揮著重要功能。

膠原類型豐富,承擔多種功能。目前共有約29種膠原蛋白已被證實存在于脊椎動物中,按照結構是否為纖維狀可分為纖維狀和非纖維狀兩大類。纖維狀膠原蛋白主要承擔細胞支架的功能,固定細胞位置、發揮錨定作用,也為組織提供拉伸強度和剛度,主要的代表類型有I、II、III、V、XI型膠原蛋白;非纖維膠原可進一步細分為基底膜膠原蛋白、短鏈膠原、FACIT、跨膜膠原蛋白等,各自承擔不同的功能。

眾多類型中,I、II、III、IV、V、XI膠原蛋白較為常見。I型膠原在所有膠原中含量最高,約占膠原總量的80%-90%,主要分布在皮膚、肌腱等組織,主要承擔細胞支架的功能;Ⅱ型膠原蛋白由軟骨細胞產生;III型膠原蛋白在新生兒皮膚中含量較高,主要有修復功能;IV型膠原蛋白為基底膜的主要成分;V型膠原蛋白分布在細胞周圍以及Ⅰ型膠原的周圍,廣泛分布于結締組織中,可能在基膜和結締組織間起橋梁作用;XI膠原是軟骨的微量成分,在軟骨膠原纖維的形成和軟骨基質的組成中起著重要作用,且常與Ⅱ型膠原共存。

膠原蛋白的形成經歷復雜的生物學反應。膠原蛋白遵循生物蛋白4個層次定義:

1)以(Gly-X-Y)為特征的氨基酸,即每三個氨基酸有一個甘氨酸;X和Y代表其他氨基酸,最常見的為脯氨酸和羥脯氨酸;

2)氨基酸重復序列n組成多肽鏈;

3)三條多肽鏈以卷曲的螺旋方式聚集,經過蛋白酶裂解后形成三螺旋結構的原膠原蛋白——膠原蛋白的基本組織單位,且其溶解度比前兩個層次大幅度降低,該步驟還去除了非螺旋結構的端肽;

4)各TC分子彼此平行,并通過分子間交聯形成原纖維。原纖維結合在一起即形成了具備一定抗張程度的膠原纖維,合成過程中涉及到數百個酶促反應以及折疊、溶解、分類和運輸等步驟。簡化看,膠原纖維的合成主要經歷氨基酸→多肽鏈→原膠原蛋白→原纖維→膠原纖維4個步驟。

區別于透明質酸、殼聚糖、聚乳酸的線性結構,膠原蛋白特殊的三螺旋結構決定了其生物活性及其功能。膠原蛋白具備高拉伸強度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性、低細胞性等特性,同時作為人工器官骨架或創傷敷料時還能促進細胞生長、促進細胞粘附、與新生細胞和組織協同修復創傷,各形態產品的應用可從膠原分子→膠原纖維→產品的“層層組裝”過程窺探一二。

膠原工程分類為三個層次:1)膠原蛋白分子層次:可從氨基酸層面人工重組成膠原蛋白肽進而合成具備三螺旋結構的膠原蛋白,另也可直接從動物組織中提取膠原蛋白;2)膠原原纖維層次:原纖維密度、直徑、排列等結構特性影響膠原纖維的材料特性;3)最終臨床3D模型層次:基于不同性狀、功能和質地的膠原蛋白,應用于組織和器官,如止血膠原海綿、膠原蛋白植入物、細胞支架等。

在膠原蛋白產品的制備上,我們將關注點放在膠原蛋白分子的三螺旋結構層次,從技術路徑上有兩種完全相反方向的制備方式:提取和重組,前者需要從最終的完整形態自上而下拆解和提純以獲得膠原蛋白分子,后者則是從自下而上從更低層次的氨基酸序列組裝并誘導合成膠原蛋白分子;得到膠原蛋白分子后,再根據最終想要獲得的產品形態進行下一步操作。

膠原的獲取:動物源VS重組

1、動物提取法

目前膠原產品主要由動物組織及同種異體組織制備,豬皮、牛跟腱、魚皮等較為常見,哺乳動物因與人體生物同源性較高目前被廣泛使用,其中牛膠原占據超1/3的市場份額,且牛膠原脂質較少,材料相對柔軟;豬膠原則熱穩定性較好;近年來海洋生物膠原因生物相容性高且不存在動物疾病等問題增速較快,但由于溯源性問題,海洋膠原多應用于食品和化妝品領域,較少應用于醫用膠原。

提取過程可大致分為3個步驟:處理、溶出和純化。以創爾生物和雙美的膠原蛋白提取過程為例,1)處理:將牛跟腱等動物組織經過去脂、切片、清洗、消和粉碎;2)溶出:創爾生物添加酶進行反應,雙美則采取酵素提取、沉淀和濃縮的方法,最后均需過濾;3)純化,一般采取鹽析、透析純化等工序;雙美主要生產容量填充用途的面部植入劑,還需濃縮和過濾。得到膠原蛋白溶液后,可根據產品類別分別進行后續操作,如植入劑還需纖維形成誘導、濃度調節、離心收集并均勻化。為保持膠原蛋白的生物活性,提取過程中需要嚴格控制條件,如溫度、ph值、有機溶劑的選擇、機械作用、提取時間、提取濃度、提取固液比等。經純化后的膠原蛋白還需要經過清除免疫原性、滅菌以保證產品的安全性。

去中心化自治組織Tomi籌集4000萬美元融資:金色財經報道,旨在建立替代互聯網網絡的去中心化自治組織 (DAO) Tomi已籌集到 4000 萬美元,由數字資產做市商 DWF Labs 領投。這筆資金將用于為網絡吸引內容創作者。Tomi的目標是“為互聯網重新開始”,使用其DAO治理模型來促進言論自由和獲取未經審查的信息。[2023/3/22 13:18:06]

產業化制備的提取方式為酸法和酶法。按照溶出步驟的不同,目前膠原的提取方式有熱水法、酸法、堿法、酶法、鹽法和復合法,產業中主要是酸法和酶法,兩者在控制條件下均能較好地保持膠原生物活性。相較酸法,酶法提取具備速度快、得率高、效率高、純度高的優勢,同時也能通過切斷端肽來避免產生免疫原性;成本上酸法相對低廉。

產業化制備需各環節工藝參數協同調整,盡可能達到:提高提取率、提高純度、保持三螺旋結構和活性、避免免疫原性和保證安全性。以創爾生物的酶法為例,針對上述關鍵節點,其核心技術為“生物醫用級活性膠原大規模無菌提取制備技術”,具體則指1)原料前處理工序精準加工技術、2)精細化酶法提取技術、3)高純度膠原制備技術、4)動物來源材料免疫原性清除技術、5)高效病滅活技術、6)產品最終滅菌技術。

2、重組法制備膠原蛋白

以重組方式獲得膠原蛋白或是潛力發展方向。重組膠原的獲得主要包括表達體系的構建、發酵以及純化3個過程:1)目的基因按人膠原基因進行特定序列設計、酶切和拼接并連接載體;2)導入到宿主細胞進行發酵誘導表達重組膠原蛋白或類人蛋白;3)分離純化。相較于動物源提取方式,重組膠原生產周期更短、純度更高、高人體親和性且可避免免疫原性問題、無病隱患安全性更高、產量可隨工藝的改進和設備的升級有較大提升,但目前重組膠原含量較低,規模化將隨著頭部廠商的技術突破和產能擴張實現。目前,表達體系的構建按照宿主細胞的不同,可分為微生物、動物和植物3種,其中微生物發酵體系成本低、周期短、培養較容易、更易于商業化生產,國內外以大腸桿菌、畢赤酵母培養最為常見。

體系構建為基礎,發酵決定產量,純化決定質量。高密度發酵水平決定了重組膠原蛋白的產量,發酵生產的參數涉及溫度、pH、氮源、乙酸濃度、葡萄糖濃度、CO2、溶解氧等,且不同的宿主細胞在參數設置存在差異。錦波生物重組膠原技術處在我國前列,其通過密碼子優化串聯發酵生產的重組人源III型膠原蛋白活性為天然膠原蛋白的190%以上。

國外公司以食品用和醫用膠原蛋白起步,原料以動物源為主;當前我國重組技術領先于世界水平,巨子生物、錦波生物、創銘醫療等為國內領先的擁有重組技術的膠原蛋白生產商,其膠原蛋白亞型主要以I、III型膠原為主,產品形式包括膠原蛋白凝膠、敷料、修復液、溶液等。

產能:以天然膠原蛋白為主,國內增速高于國外

根據GrandViewResearch數據,2019年全球和我國的膠原蛋白產量分別為31,580噸和2,000噸,我國占比全球6.33%;我國膠原蛋白產量規模預計年均復合增長6.54%至2027年的3,070噸,占比全球6.94%。

二、膠原蛋白需求應用:醫用為主,皮膚填充劑高增,敷料市場空間廣闊

膠原蛋白生物特性多樣,需求豐富。我國膠原蛋白總體市場規模增速高于全球。根據GrandViewResearch數據,2019年全球和我國的膠原蛋白市場規模分別為153.56億美元和9.83億美元,我國占比全球6.40%;我國膠原蛋白市場預計維持年均復合6.54%的增長率,2027年達到15.76億元,屆時占比全球6.96%。

膠原按照不同分子結構和生物形態的完整性有不同的應用。按照膠原蛋白水解過程,主要可分為膠原蛋白纖維、原膠原分子、明膠、膠原蛋白肽、膠原蛋白氨基酸,其中前兩者因其具備完整三螺旋結構主要可應用于醫療生物、注射填充和皮膚護理。

傳統醫療領域:場景應用廣泛,支撐材料、修復止血功能突出

因膠原作為創面敷料具有黏附性好、適于肉芽組織和上皮細胞形成、減小傷口攣縮和抗原反應、止血性能好、具備類似真皮的物理形態結構和可適度交聯及被組織吸收等優點,可用于燒傷、外力所致的傷口、腿部潰瘍和褥瘡等的治療。醫療健康領域為膠原蛋白的主要應用場景,且國外膠原蛋白制備技術起源較早,主要應用領域有皮膚修復、口腔修復、神經外科修復;具體產品有皮膚修復支架、真皮再生基膜、口腔膜等。傳統醫療領域主要應用在止血、創面敷料、構建藥物載體。自美國1976年將膠原制品列入醫療器械進行管理及審批上市以來,膠原制品及膠原基生物醫用材料在臨床上的應用與日俱增,已涉及多個臨床學應用。

數據:Damus客戶端日活用戶較高點下降約60%:2月10日消息,數據顯示,基于Nostr協議的開放社交應用Damus在2月2日達到日活用戶高點8.47萬,隨后熱度下降,9日、10日的日活用戶分別為3.6萬和2.9萬,降幅為58.9%和66.8%。其中高質量日活賬戶降至4000,較高點減少85%。[2023/2/10 11:59:19]

醫美領域:皮膚填充劑規模近年高增,未來滲透率有望持續提升

膠原蛋白與細胞衰老息息相關。人體皮膚衰老的本質是真皮層細胞老化,經由表皮層呈現;膠原蛋白在皮膚組織中含量高達70%,在真皮中含量占比約75%,不僅聯合彈力纖維支撐著皮膚的基本結構,也對皮膚的水潤、彈性和質地起到關鍵作用,但隨著年齡增長,成纖維細胞活性降低、人體內膠原蛋白大量流失、透明質酸等基質的分泌也隨之減少,出現皮膚松弛、下垂、皺紋、干燥、色素色斑、失去彈性等面部表現。

在維持皮膚年輕化過程中,發揮重要機制的兩種膠原亞型為I型和III型,兩者分別占比成人皮膚的80%-85%和15%-20%,其中I型主要發揮“支架”功能,III型主要提供水潤、修復和保持彈性的功能,分別可對應醫美領域中的注射填充材料和皮膚修復材料等。膠原蛋白雖然先發于透明質酸和肉素產品應用于醫美領域,但近兩年才重新回到大眾視野。

1、鑒往:從美國和中國臺灣市場回溯膠原蛋白針劑發展歷程

膠原蛋白產品上市時間早于肉素和透明質酸。美國作為當前醫美規模最大的市場,輕醫美產品如肉素、膠原蛋白、透明質酸、聚乳酸等的發展走在前列。根據FDA輕醫美獲批產品時間線,艾爾建旗下獲批的真皮填充劑Zyderm開啟了美國輕醫美的時代,截止1995年全世界估計有100萬名患者使用牛膠原進行治療,且直至2000年獲批的幾款產品均為膠原類;但此后膠原蛋白類僅有CosmoDerm系和EVOLENCE獲批上市,其余醫美產品如透明質酸、肉素、童顏針等陸續登上歷史舞臺。

持久性和安全性為早期膠原蛋白的兩大缺陷。最初膠原蛋白軟組織填充劑以牛膠原為主,自1981年zyderm上市后,產品迭代主要在持久性和安全性上做努力,同樣為牛膠原的zyplast在zyderm的基礎上添加了戊二醛交聯劑,致力于維持更久時間。由于牛膠原存在引發人體不良反應的潛在風險(大約3%的一般人群對牛膠原敏感;2008年強生露得清旗下的豬膠原Evolence去除了過敏性來源,并免于皮膚測試,同時采用了天然的核糖交聯技術,使其持續時間達到6個月以上,與當時的瑞藍和喬雅登產品相當。

美國市場上膠原蛋白被肉素和透明質酸后來者居上。根據ASPS數據,肉素和透明質酸獲批前,膠原蛋白于2000年左右為注射填充材料的主力——約占據軟組織填充劑市90%,同時占全部微創醫美的10.7%;2004年透明質酸正式上市后快速替代了膠原蛋白占據市場,2006年占軟組織填充劑的63.16%、2020年占比已達76.81%,事實上透明質酸產品在美國上市前已在歐洲等地上市流行多年。此時即使強生推出的Evolence具備良好的生物性能,最終也在上市后短短一年內便被集團暫停生產,同樣艾爾建也在2011年撤銷了旗下膠原產品。

中國臺灣市場:盡管目前膠原蛋白在中國臺灣地區發展較好,但早期也并不順利,目前持有效證件的僅有雙美一家公司,innamed和高德美公司相繼在中國臺灣地區注銷其膠原產品;另據雙美年報,2006年中國臺灣地區進口膠原蛋白植入劑zyderm入院價為10000新臺幣,院向消費者零售價為15000新臺幣/支;雙美起初讓利代理,中國臺灣地區內銷產品以3000-4000新臺幣/支向代理商供貨,終端價格則與zyderm齊平,外銷上售予各國進口總代理進口價約3500新臺幣/支。

雙美歷經快速發展-需求疲軟-高速增長階段。雙美主要歷經三個發展階段:1)2006年膚柔美、2008年膚麗美獲批上市后收入快速增長,于2010年達到2200萬元人民幣;2)2010-2015年收入體量約2400~3700萬元,始終未突破5000萬且波動明顯;3)2016-2018年恢復增長,2019年爆發,主要得益于膠原蛋白產品在我國大陸地區的快速增長。雙美的三款產品膚柔美、膚麗美和膚力原分別于2009年9月、2012年12月、2019年4月獲nmpa批準上市。2011-2020年間,雙美在我國大陸地區營收從0.71億臺幣增長至7.89億臺幣,cagr=30.71%,占雙美總營收比重從48%提升至92%。

2、膠原蛋白VS透明質酸:材料特性、產能、成本、交聯劑

透明質酸作為一種線性聚合物多糖,分子量區間寬度較大,從小分子到大分子有多種形態,適用于不同應用場景,而膠原蛋白主要基于亞型不同和來源不同而帶來產品性質的差異。以提取法和重組法來看,提取來源基本決定了產品的性質,而重組合成的膠原則主要取決于活性片段的選取、酶促反應過程的表達、純化的程序。同時由于膠原材質較為柔軟以及維持時間短于透明質酸,透明質酸產品更能滿足填充塑形需求。

數據:88,888,888枚BUSD從Paxos Treasury轉移到Binance:金色財經報道,據Whale Alert數據顯示,88,888,888枚BUSD(價值約88,950,929美元)從Paxos Treasury轉移到Binance。[2023/1/14 11:11:12]

透明質酸理化性質的差異帶來多樣化產品。透明質酸因分子量差距、交聯方式不同、生產工藝等不同而呈現不同的理化特性,如硬度、內聚力、吸水性、支撐力、組織融合度等。不同的理化性質、產品濃度以及注射層次使得產品具有不同的填充效果和持續時間。以喬雅登各類別的產品為例,“UltraPlus和Ultra濃度一致,但UltraPlus的交聯度更高,故具有更高的彈性模量和內聚力,產品更堅硬;高效的交聯特性則使得喬雅登產品有更低的吸水性,配合低濃度可以使得注射后的膨脹更小”。

透明質酸已通過發酵法實現大規模量產,膠原蛋白量產正在路上。以華熙生物為例,2000年華熙即實現了以發酵法大規模制備透明質酸并于2007年成為全球最大的透明質酸生產商,根據Frost&Sullivan的數據,2018年全球透明質酸原料銷量約500噸,其中華熙生物產量約達180噸,全球市占比達到36%,2020年全球透明質酸銷量上升至600t;截止2021-6-30華熙產能已達到420噸。

相比之下目前膠原蛋白的制備仍以動物提取法為主,面臨養殖管理限制等問題,雙美膠原蛋白產能1.8噸,植入針劑年產量16萬支。長春博泰預計膠原充填劑年產能為10萬支,其于20年底自籌5800萬元進行擴建:1)小分子膠原蛋白生產線一條,年產水解膠原12t;2)新建膠原充填劑及小分子膠原蛋白面膜生產線各1條,年產充填劑20萬支、面膜28萬盒。西安巨子生物2015年自籌3.9億元擴產,一期工程已于2019年6月正式投產。錦波生物當前正處于擴產階段,預計將于今年年底完成300萬支人源化膠原蛋白生產線建設并投產。

透明質酸生產成本因微生物發酵法大幅度降低,膠原生產成本目前仍然較高。1970年代,透明質酸主要從動物組織中提取,200多公斤雞冠才可提取一公斤透明質酸,當時醫用級透明質酸價格高達10萬美元/kg;自微生物發酵法產業化以來,透明質酸成本大幅降低,2018年華熙生物注射級透明質酸原料銷售價格為11.38萬元/kg,根據毛利率還原得到注射級原料生產成本約1.02萬元/kg。膠原產品價格仍然較高,奧精醫療牛膠原采購成本為14萬元/kg;

雙美以養殖spf豬生產豬膠原,20年膠原蛋白整體單位成本為882元/kg,略高于華熙化妝品級透明質酸生產成本;而70元/ml的注射針劑生產成本按照35mg/ml產品膠原蛋白濃度還原后,膠原成本高達200萬元/kg,遠高于注射級透明質酸。另根據錦波,每克人源膠原蛋白材料售價在1萬元人民幣以上。

我們按照皮膚類醫療產品毛利率還原,2018年華熙透明質酸凝膠成本約為30元/ml,而雙美膠原蛋白植入劑成本近年來雖隨著產量提升有所下降,但也維持在70+元/ml,但單位體積透明質酸及膠原蛋白含量并不相同。

透明質酸交聯技術發展較為成熟,膠原交聯以戊二醛為主。由于透明質酸和膠原蛋白注射入體內后易被降解,為增強穩定性、延長吸收代謝時間,交聯成為普遍的技術手段。透明質酸交聯是將線型或支型高分子鏈以共價鍵連接成網狀或體型高分子,使透明質酸分子鏈之間形成鏈接,構成立體結構。透明質酸中交聯中BDDE、DVS工藝較為成熟且應用更加廣泛;華熙生物則運用“梯度3D交聯”技術。膠原蛋白針劑目前以戊二醛為主要交聯劑,雙美旗下的膚麗美添加了濃度低于0.2-0.5μg/ml的戊二醛;使用其他天然性交聯劑或者物理交聯法則存在儲存不穩定、交聯度差、破壞三螺旋結構等問題,采用酶促反應進行膠原交聯則成本過于昂貴。

3、膠原蛋白填充劑當前規模推算約為10億元

膠原蛋白目前在注射材料中比重較小,但增速較高。我國輕醫美占比較高,根據弗若斯特沙利文數據,2020年我國非手術類醫療美容服務量達1520萬人次,占整體醫美服務量比例繼續上升至74%;2016-2020非手術服務量cagr=14.6%,預計2121E-2025Ecagr=25.2%。注射材料中,目前仍然以透明質酸和肉素為主,其中透明質酸產品占比約66.59%,增速高達53.11%。

當前我國已獲nmpa批準上市的膠原蛋白產品有:雙美旗下的膚柔美、膚麗美、膚力原,長春博泰旗下的弗縵,價格帶在5800-13800元/ml,且均需冷鏈運輸;荷蘭漢福旗下有以80%牛膠原蛋白溶液為基質的微球產品愛貝芙;另錦波生物于2021年6月底獲批重組III型人源化膠原蛋白凍干纖維,為我國首款重組型膠原蛋白皮膚填充劑,相比于動物源膠原蛋白,重組型皮膚填充劑避免了免疫原性、致敏的問題。

Arbitrum:Rinkeby測試網遷移至Nitro已順利完成:7月29日,據Arbitrum官方消息,Arbitrum Rinkeby測試網已順利遷移至Nitro。此前報道,7月25日,根據升級計劃,測試網升級遷移后,Arbitrum One將升級至Nitro堆棧。[2022/7/29 2:45:36]

雙美2019年外銷量為14.44萬ml,增速為113.8%;在我國內地銷售收入也接近翻番達到5.01億新臺幣,20年在我國內地收入+57.31%至7.87億元新臺幣,保持高增長。弗縵體量較小且前幾年銷量不佳,根據集團母公司披露的長春博泰收入,2019年收入自2016年的243.3萬美元下降至18.4萬美元。

雙美20年外銷量為16.6萬ml,預計九成在我國大陸地區銷售,以終端價格7000元/ml為市場價格,推算得到市場規模約為10億元,約占比我國注射級醫美超300億元市場規模的3%左右。

綜上,膠原蛋白因材料本身性質、量產難、價格昂貴等原因,雖率先應用于醫美領域但卻被同為軟組織填充劑的透明質酸反超,但近年來膠原蛋白產品開始重回大眾視野,且增速較高,我們認為主要有以下幾大原因,并且該趨勢具備延續性。

膠原蛋白產品在眶周的精準應用使其異軍突起

根據艾瑞咨詢的調研數據,醫療美容用戶的審美觀念中,接近九成的用戶拒絕接受淚溝、黑眼圈、眼袋。皮膚美容項目是醫美用戶消費的“基礎款”,有近七成醫美用戶有過購買經歷,其中最受醫美用戶歡迎的皮膚美容項目是美白亮膚。膠原蛋白為乳白色且不透光,可以起到即刻遮蓋的效果,同時避免了眼周的丁達爾現象。2017年來膠原蛋白突破黑眼圈的臨床醫學應用,轉變了以往只作為填充材料的定位而新生。

膠原蛋白的基礎功能:抗衰和美白切中我國求美者需求

根據品觀數據,2019年全球抗衰老市場規模已達1917億元且增速加快。根據實驗,膠原蛋白填充劑的注入可提高成纖維細胞活性,促進膠原蛋白纖維再生,起到“生理膠水”的功效。在市場教育下,膠原蛋白的抗衰功能或進一步擴大市場影響力。

我國大眾審美中有“一白遮百丑”的觀念,相較歐美人群對美白需求大。黑色素產生過程中酪氨酸酶發揮重要作用,而膠原蛋白中的絡氨酸殘基可競爭結合絡氨酸酶,抑制其活性,因而具備美白效果,且避免了透明質酸的丁達爾效應。

美塑療法、水光針作為風險較小的領域或在監管趨嚴背景下迎來利好

美塑療法,即采用注射等微創方式將藥物或其他活性物質分布到皮內、皮下結締組織、肌肉等組織內的治療方法,也可以看作一種新型的物理輔助經皮給藥技術。在醫美領域中,因一般將產品注射至真皮層,而真皮層由中胚層發育而來,又稱為“中胚層療法”。中胚層療法的好處則是可以將營養素通過儀器導入真皮層,促進肌膚對營養液的吸收,從而達到優于日常護膚品的效果。

美塑療法在1952年由法國內科醫師MichelPistor首次提出,作為一種皮下注射治療技術,最初用于治療血管及淋巴管方面的疾病。較為常見的美塑療法方式有注射器注射、美塑槍、微量電子注射儀、微針、美塑灌注器、無針注射設備。8月6日由廣州遠想生物科技有限公司與四川大學華西醫院李利教授共同牽頭,26位權威醫美專家聯合編撰的《微針治療操作規范》正式公開發布,于9月1日正式在行業內執行應用。

當前美塑療法仍以透明質酸為主,大部分產品為基礎水光針,營養成分為小分子透明質酸,鑒于其能攜帶自身重量500倍以上的水分,其主要功效在于鎖水。相比之下,含膠原蛋白的水光針,則主要針對面對肌膚衰老的膠原蛋白流失問題,因水光大部分為非交聯透明質酸,含膠原蛋白的水光一般維持時間長于單純水光。當前我國市面的水光產品主要有潤致、潤百顏、嗨體、膚柔美等。

膠原蛋白水光療程根據個人情況有所區別,參考雙美的治療療程,年用量約3ml-12ml,若按照客單價5000元/ml計算,個人膠原蛋白水光年均消費約1.5-6萬元。

重組膠原蛋白當前以III型膠原蛋白技術為主,因其主要提供水潤、修復的功能,當前更適合以水光形式修飾皮膚,目前nmpa已批準的械II類膠原產品有錦波生物旗下的薇旖美和可麗金星光瓶等。根據新氧平臺,薇旖美報價為3800-5800元/ml;可麗金星光瓶報價為1800-2980元/ml,相較薇旖美和膚柔美價格更低。

4、膠原蛋白競爭格局優于透明質酸

相較透明質酸填充劑相對紅海的競爭格局,膠原蛋白注射填充產品當前僅有5款,定位有區隔。

膠原蛋白敷料:修復功能突出,術后搭配需求廣闊

近年醫美人次和頻率提高,光電類產品、微針、水光針等受到求美者的青睞,熱瑪吉、光子嫩膚和超皮秒激光在20年前三季度受到消費者追捧,大部分該類醫美項目都遵循“破而后立”的原理。以透明質酸或膠原蛋白為主要原料的醫用敷料作為醫美術后伴侶,其不易過敏、成分和生產環節按照醫療器械生產標準,且嚴格規定沒有刺激性成分的添加,契合了輕醫美“破而后立”的術后護理需求,將持續受益于輕醫美的規模增長。

Solend社區新提案提議撤銷此前接管巨鯨賬戶的提案并增加投票時間:6月20日消息,Solana生態借貸協議Solend發布新提案SLND2,內容包括:使提案SLND1無效;將治理投票時間增加至1天;制定一項新提案,該提案不涉及緊急接管賬戶的權力。

此前消息,Solend敦促某個巨鯨(3oSE開頭地址)盡快償還貸款,以避免清算風險。昨日晚間消息,Solend社區對巨鯨制定特殊保證金要求并可臨時接管鯨魚賬戶的治理提案SLND1已獲得通過。[2022/6/20 4:39:39]

近幾年我國貼片式醫用皮膚修復敷料市場處于快速成長中,復合增長率超過40%,2019年消費量達到3.4億片,銷售額超過50億元。結合市場總需求量和實際消費量,我國貼片式醫用皮膚修復敷料的滲透率約30%。另根據標點醫藥數據,2019年7月-2020年6月,淘寶天貓平臺具有“修護”功效的貼片面膜的成交額達到16.53億元,在整體貼片面膜中的占比達到12.23%,排名第五。

國內品牌在醫用敷料領域占據主導地位,2019年敷爾佳市占率領先,其他品牌市占率接近,競爭較為激烈,銷售額cr7=68%。敷料成分看“透明質酸鈉”相對“膠原”數量更多,但根據天貓數據“膠原”敷料相對“透明質酸鈉”價格更高;其中創福康和可復美單片面膜天貓終端價格可達近40元/片。

三、先發企業具備優勢,政策推動行業發展

重點公司:先發企業具備供給優勢

1、創爾生物:動物源膠原敷料領先者

創爾生物為我國膠原貼敷料產品的開創者,擁有全國首款無菌Ⅲ類膠原貼敷料,是一家掌握活性膠原關鍵制備技術、進行活性膠原原料/醫療器械及生物護膚品的研發、生產及銷售的高新技術企業。公司自2002年成立以來,2004年取得了膠原貼敷料注冊證,并率先于2016年取得了械III類膠原蛋白敷料,成為行業領先的膠原敷料公司。

膠原產品奠定公司長期增長基礎。公司主營以膠原為基礎的醫療器械和生物護膚品,分別由創福康和和創爾美承接。2019年公司醫療器械收入1.76億元,生物護膚品1.05億元,占比34.89%;其他產品合計2019.04萬元,占比6.69%。膠原貼敷料為膠原醫療器械主力,2019年收入1.64億元,占比膠原醫療器械的96.5%;

公司膠原提取技術領先。公司專注膠原領域,為首個獲批III類膠原蛋白醫用敷料的企業,擁有的生物醫用級活性膠原大規模無菌提取制備技術解決了動物源性膠原提取過程中病滅活和免疫原性控制兩大行業技術痛點,同時取得了液態膠原在有效保持天然構象和生物活性的前提下進行大規模無菌生產的技術突破。截至21年2月,公司及子公司擁有28項專利,其中發明專利13項。

公司獲得公立醫院廣泛認可,以院線渠道起步,后延伸至線上。公司的醫療器械以經銷和直銷相結合的模式銷售;截至2019年末,公司產品已覆蓋全國29個省份、直轄市、自治區,覆蓋超過320家三甲醫院,全國百強醫院覆蓋率達到47%;膠原貼敷料于2020年1-6月覆蓋783家醫院。近年來公司大力發展線上直銷模式,增強品牌力,2015年和2018年分別開設創爾美和創福康旗艦店,2017年膠原貼敷料線上直銷模式占比僅2.71%,20H1已提升至近4成。

2、錦波生物:顏值與生殖雙輪驅動

山西錦波生物是一家圍繞結構生物學、應用蛋白質工程技術及發酵工程技術開展生物材料、醫療終端產品及功能性護膚品生產銷售的科技創新型企業,主營功能蛋白及終端產品的研發、生產和銷售。公司創辦于2008年3月,14年來始終堅持原始創新,應用國際前沿結構生物學技術、蛋白質工程技術及生物發酵工程技術等,立足修復再生與抗衰老生物新材料、抗病功能蛋白兩大產業領域,國際首次實現了人源化膠原蛋白新材料和抗HPV-酸酐化牛β-乳球蛋白產業化,并填補了各自領域的國際空白,是我國功能蛋白研究和產業化的先行者。

目前公司產品有醫療產品、護膚產品、醫美產品3大類。重組人源化Ⅲ型膠原蛋白主要應用于醫用膠原敷料及護膚產品,以薇芙美和薇旖美兩大醫美品牌銷售,公司于6月底新獲批國內首款械3類重組III型人源化膠原凍干纖維,豐富了其醫美產品矩陣。護膚品牌為“重源”和“肌頻”。目前公司醫療終端產品的銷售網絡已覆蓋全國數百家三甲醫院。

公司主要產品為抗HPV-酸酐化牛β-乳球蛋白、重組人源化蛋白和化妝品,19年收入分別為0.60、0.19、0.46億元,占比38.4%、12.0%、29.8%。憑借三大產品的穩定增長,20年營收1.61億元,凈利潤0.32億元。公司毛利率保持穩定,20年為80.0%,凈利率有所降低主要系發費用率和銷售費用率略有提升,20年凈利率為20.0%。2021H1公司扣非歸母凈利潤0.24億元已超去年全年。

公司注重基礎研發,通過牽手復旦大學、清華大學、中科院生物物理所、美國紐約血液研究中心等研發機構和團隊,形成產學研一體的“階梯式”研發布局,聯合的研發團隊均以修復、再生與抗衰老生物新材料為研究方向,聚焦顏值和生殖兩大醫學領域,來構建人源化膠原蛋白生物新材料創新型平臺。截至目前公司在人源化膠原蛋白領域取得了多項0-1的突破,成功完成6項人膠原蛋白原子結構解析,研究成果被國際蛋白結構數據庫收錄,是國際目前解析人類膠原蛋白結構最多的企業;公司研發費用率也持續攀升,2020年達14.91%。截至20年6月,公司已申請專利34項,申請國際專利2項,已獲授權專利25項,其中發明專利22項。

公司研發的重組III型膠原蛋白具備高活性。公司為國際上首個找到III型膠原蛋白高活性功能區的企業,在對篩選的水溶性強、生活性高的核心功能區進行密碼子優化和拼接重組后,得到與人體基因一致的30個氨基酸序列,通過基因工程復制串聯16次后進一步增強了表達后產物的生物活性,當前該序列表達量較大、便于實現工業化生產,同時公司開發的重組人源化Ⅲ型膠原蛋白細胞粘附率高,生物活性高于人體天然III型膠原蛋白。另公司開發的重組人源Ⅲ型膠原蛋白還呈現出特有的164.88°柔性彎曲結構,可幫助膠原蛋白更好地與人體細胞結合,發揮其生物學功能。

2018年公司即與山西綜改示范區管委會簽署了共建“人源化膠原蛋白”產業園項目的協議,2019年8月正式成立錦波生物科技產業園建設發展有限公司,建成后預計該產業園將擁有國際最大的人源化膠原蛋白基地,占地300畝,總投資30億元,一期工程廠房建設現已完工,并將于今年年底完成300萬支人源化膠原蛋白生產線建設并投產,擴建后預計公司生產線從3條增長至23條。在該項目的建設下,III人源化膠原蛋白的研發、生產和銷售產業鏈將進一步擴充,拉動整體產值。

3、巨子生物:戰略布局超前,品牌建設突出

西安巨子生物基因技術股份有限公司成立于2000年,由1999年范代娣教授歸國研發重組膠原蛋白成立,2003年即成功研制出類人膠原蛋白,09年至今分別成立可麗金、可復美、可復欣、可愈、可復平、可預等品牌,2020年收入達13億元。目前公司聚焦皮膚醫學、醫療器械、預防醫學和營養醫學3大領域,是中國生活消費和藥械領域的領先企業,主要技術有類人膠原蛋白、稀有人參皂苷、高活性益生菌等。

公司深耕重組膠原蛋白市場。公司的類人膠原蛋白為單螺旋線性結構,分子量為90kDa,當前已獲批9個II類醫療器械產品,包括類人膠原蛋白敷料、類人膠原蛋白修復敷料、類人膠原蛋白生物修復敷料、類人膠原蛋白鼻腔黏膜修復凝膠等,在促進創面愈合、緩解皮膚炎癥等方面臨床療效顯著,已在北京軍區總醫院、中國人民解放軍空軍總醫院、西京醫院等全國3500多家醫院及醫療美容機構應用,治愈患者千萬余例。

公司核心研發團隊出自西北大學化工學院,研發水平前沿。范代娣教授為公司科研領軍人物,于2000年底和團隊采用PCR擴增,得到數個人膠原蛋白基因,重組轉化后通過高密度發酵培養生產出系列具有不同功效的人源化膠原蛋白,所得重組膠原蛋白表達量高達29.4%,完成了技術壁壘的突破。同時范教授主持完成10多項國家級科研項目,在國內外學術刊物上發表學術論文260余篇,是“ScientificReports”等國際頂級期刊的特約審稿人,獲得授權發明專利28件,榮獲各項獎勵16項;以自己的研究成果為基礎組建了國家級“生物材料國家地方聯合工程中心”、“陜西省生物材料重點實驗室”等平臺。當前公司借助“重組人膠原蛋白生物制造技術、天然產物生物制造技術、生物醫用材料制備技術”三大創新型技術研發平臺,已取得授權發明專利及正在申請發明專利80余項。

公司重組膠原技術領先,不斷實現技術突破。根據2016年范教授等人的“類人膠原蛋白生物材料的創制及應用”項目,公司2016年發酵規模、水平和生產強度、純度已達到國際領先水平:公司重組大腸桿菌體系500升規模,細胞量84克/升,類人膠原蛋白表達量14.6克/升,生產強度16.68克/升/天;2021年4月17日,巨子生物入駐國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心科創與轉化基地,并發布類人膠原蛋白技術已升級為Human-like重組膠原蛋白仿生組合專利技術,升級后的組合具體包含:重組I型人膠原蛋白;重組III型人膠原蛋白;重組類人膠原蛋白;mini小分子重組膠原蛋白肽;該項技術將應用于公司旗下品牌。

公司戰略眼光超前,產能布局先行。公司于2007年即開始建設年產200公斤類人膠原蛋白生產線并于08年開始投產。為擴大產能,公司2015年自籌3.9億元建設國家地方聯合工程研究中心和類人膠原蛋白生物材料產業化項目,一、二期工程總占地45畝,目前一期工程已于2019年6年正式投產,二期工程所建設的生產檢測樓已完成建設。現公司擬投資10億元建設高端醫療器械產業園,總占地100畝,預計完全達產后可吸納就業人數300-500人。另根據范代娣教授“類人膠原蛋白敷料產業化”項目,2015年公司產能規模已達到650萬元/片;2016年“類人膠原蛋白生物材料的創制及應用”項目成果為年產1000kg醫藥級凍干品和100噸化妝品級類人膠原蛋白,遠超同期其他膠原廠商產能。

線上線下渠道協同,抓準新營銷紅利。公司較早開啟線上化,2014年可麗金正式入駐天貓天貓旗艦店,2015年9月創客云商平臺創立,16年創客云商官網正式上線。目前可復美天貓天貓旗艦店中醫用敷料銷量領先,累計出售100+萬盒。公司還通過小紅書、抖音等社交平臺進行營銷推廣和品牌建設,并投放直播等拉動銷售。淘數據顯示可復美天貓旗艦店8月gmv8874萬元,2020.07-2021.07銷量352.29萬件,gmv合計約5億元,其中20年11月7503萬元,今年6月gmv破億。可麗金品牌2020.07-2021.07貓旗銷量56.26萬件,gmv為9010萬元。除傳統院線渠道外,公司可麗金品牌于18年進軍線下百貨渠道,在西安開設可麗金品牌專營店,并與中國彩妝大師唐毅簽訂合作,邀請其為彩妝創意顧問。

4、雙美:動物源膠原真皮填充劑先行者

1995年公司獲得美國zyplast的技術支持開始研發,2001年正式成立雙美生物科技。公司主營產品主要為豬膠原蛋白植入劑,衍生產品則有膠原骨填料、可吸收性膠原蛋白膜、膠原原料、膠原護膚品等。第一代非交聯植入劑膚柔美于2006年2月獲得CE認證并于8月正式獲得TFDA頒布的醫療器械證書,其后公司旗下的膚柔美、膚麗美、膚力原產品分別于2009、2012、2019年在我國大陸獲得cfda的械3類證書,為我國當前僅有的豬膠原面部填充劑,定位中高端,交聯產品膚麗美定價13800元/ml。當前雙美產品出口廣泛,已涵蓋泰國、法國西班牙、意大利、巴西等22個國家。

近年來公司營收在植入劑和出口大陸地區帶動下快速增長。公司2006年即下設“大中華區經營中心”——北京享贊國際貿易有限公司并開始致力于申請cfda獲批認證,2009年首次獲批;2017年成立大中華區的智能移動倉儲中心——東莞雙美生物科技有限公司以更便捷響應大陸市場需求。公司20年營收約2.00億元,其中1.98億元為植入劑,近年來呈現抬升趨勢。20年凈利潤0.55億元;毛利率穩步抬升,20年為81.93%;凈利率在20%左右波動,20年凈利率為27.69%。

雙美技術以安全為基礎,以長效和活性為進階。1)安全性:雙美膠原蛋白植入劑為豬膠原,采用二代SPF豬,經過半年養殖后天然萃取得到膠原,采用ZDT去端肽技術后可以去除過敏端肽,使提取的膠原蛋白與人體中膠原蛋白的相似度達到99.99%,術前無需皮試。2)活性:天然膠原蛋白在人體內會自然凝聚為纖維束,通過公司的PF多纖維誘導技術,纖維束可更加緊密堆疊,增強膠原活性;3)長效性:公司的膚麗美產品為我國正規市場唯一交聯膠原蛋白植入劑,采用TRICROSS生物活性凝固技術,延長持續時間,另公司于2017年研制出全球唯一三重凝固技術,使得膠原填充劑持續時間可達18個月。

公司積極擴充適應癥。據2020年報當前公司在研醫美方向有:1)第1代產品擴增傷口修復新適應癥,特別是對特殊病患的傷口處理,如糖尿病患者、目前已開始動物實驗;2)第3代產品擴充黑眼圈適應癥開發;3)第4代膠原植入劑于2010年開始研發,目前已完成前導量產研究,2018年已開始開展人體測試,截至21年7月已成功完成252例有效受試者的注射受測,預計于21年Q3完成,并開展TFDA的查驗登記;4)膠原蛋白與透明質酸經物理或化學復合研發的產品,包括注射填充型產品和美塑產品,目前技術部門已掌握關鍵技術,完成實驗室測試,并著手物理性混合型動物功效測試。

膠原蛋白政策推動行業規范化發展

醫療器械產品具備研發周期長、投入大、試錯成本高等特點,膠原蛋白技術壁壘高,先發企業目前技術水平領先,可通過持續地研發投入→生產新產品→推廣營銷→根據消費者需求預研生產鏈條形成正反饋。

先發企業在獲證審批上具備優勢。國家藥監局于2017年8月31日發布了《醫療器械分類目錄》,自2018年8月1日起實施,該目錄將所有動物源膠原蛋白產品包括劑型輔料類、膠原膜、醫用膠原海綿、可吸收輔料等都納入三類醫療器械管理。根據nmpa相關規定,我國械II類和械III類醫療器械批文的獲取需要經過gmp驗收、產品注冊管理、臨床驗證等流程,耗費時間較長,其中III類預計耗時3-4年的申請時間,先發企業在占領市場地位上具備絕對的優勢。

持證重組膠原蛋白企業稀缺,規范化促進行業高質量發展。根據規定,重組膠原蛋白類產品的管理類別應當不低于第二類;截至2021H1,國內具備重組膠原蛋白醫療器械注冊證的公司僅巨子生物、錦波生物、創銘醫療、創健醫療、西安惠普生物科技五家公司。2019年來,國家藥監局積極推進膠原蛋白類產品標準化工作,制定發布2項相關行業標準。2021年3月15日,國家藥監局發布重組膠原蛋白生物材料命名指導原則,對重組膠原蛋白生物材料的核心詞和特征詞的制定原則、名稱的確定原則、命名示例等進行了明確。該原則的發布在產品上市時即進行了產品和其技術的定性,利于行業規范化發展。

四、風險提示

醫美事故導致行業整改、發展受制;水貨和灰色供給繞過政策;新材料或新產品競爭等。

精選報告來源:。

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